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圖片來源：Pixabay

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撰文 | 李詩源

審校 | 吳非

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常言道，“眼睛是心靈的窗戶”。一雙清澈的明眸，是我們欣賞多彩世界、獲取豐富信息的通道，也是溝通環(huán)境和我們認(rèn)知的橋梁。然而，有將近4000萬人生活在黑暗的世界里，無法欣賞到常人眼中的美麗。多年來，科學(xué)家們一直在探索治愈失明的技術(shù)。最近，光遺傳學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，讓一位患者時(shí)隔40年后看見復(fù)明的希望。

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40年的黑暗

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這名58歲的男性患者來自法國布列塔尼大區(qū)。40年前，他被診斷出患有色素性視網(wǎng)膜炎。這是一種遺傳性的神經(jīng)退行性眼疾，會導(dǎo)致視網(wǎng)膜中的細(xì)胞遭到破壞，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致完全失明。接受治療前，這名患者無法辨識任何物體，只能感知白天和夜晚。據(jù)估計(jì)，大約每4000人中就有一人患有這種遺傳缺陷。

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目前，只有一種基因替代療法已被批準(zhǔn)用于治療色素性視網(wǎng)膜炎，但這一療法針對的僅是由一種特定基因突變導(dǎo)致的早發(fā)型色素性視網(wǎng)膜炎。但目前已知有71種不同的基因突變都可能導(dǎo)致色素性視網(wǎng)膜炎——換言之，對于許多色素性視網(wǎng)膜炎患者而言，迄今為止并沒有有效的療法。

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來自衣藻的救星

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為了探索更普適的色素性視網(wǎng)膜炎治療方法，法國生物制藥公司GenSight聯(lián)合多國科研人員，開展了一項(xiàng)名為PIONEER的I/II期臨床研究。他們利用的是光遺傳學(xué)這一新興技術(shù)，也就是將“感光基因”（optogene）轉(zhuǎn)入視網(wǎng)膜中特定類型的細(xì)胞里。

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在一些藻類中存在著這些“感光基因”，它們編碼光門控的離子通道蛋白，可以被光激活并產(chǎn)生視覺信號，因而使細(xì)胞對光敏感，讓藻類能夠朝陽光移動。在PIONEER項(xiàng)目中，科學(xué)家們選擇了一種叫做ChrimsonR的蛋白，這種蛋白源自一種衣藻（Chlamydomonas noctigama）中發(fā)現(xiàn)的光敏感通道蛋白Chrimson。

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2014年，就有科學(xué)家在研究衣藻時(shí)發(fā)現(xiàn)Chrimson的光譜峰值在黃光區(qū)間，而ChrimsonR則是Chrimson的改良突變株。PIONEER團(tuán)隊(duì)將編碼ChrimsonR的基因與紅色熒光蛋白的基因融合后搭載到腺相關(guān)病毒載體上，并注射到患者視力較弱的眼睛的玻璃體內(nèi)。這時(shí)，這一融合蛋白就能在視網(wǎng)膜中央凹的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞里定向表達(dá)。

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由于融合蛋白對波長約590納米的黃光最為敏感，因此在接受治療后，患者還需要佩戴一種特制的電子眼鏡。這種眼鏡可以捕捉環(huán)境光強(qiáng)的變化，并逐像素地將其轉(zhuǎn)換為單色圖像，實(shí)時(shí)地以高光強(qiáng)、波長595納米的局部黃-橙光脈沖投射到視網(wǎng)膜上，以激發(fā)ChrimsonR蛋白。

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光遺傳學(xué)技術(shù)有賴于產(chǎn)生黃光的眼鏡。（圖片來源：Sahel et al，Nature Medicine and StreetLab/Institut de la Vision）

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手術(shù)后4個(gè)半月，研究人員開始對患者進(jìn)行系統(tǒng)的視覺訓(xùn)練，包括在不佩戴電子眼鏡的情況下進(jìn)行眼動練習(xí)，以及佩戴電子眼鏡進(jìn)行簡單眼動練習(xí)和涉及日常生活的眼動練習(xí)。術(shù)后約1年，患者開始表示自己在佩戴眼鏡時(shí)的視力相較之前有所改善。

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隨后的一系列測試證實(shí)了這一點(diǎn)。在佩戴眼鏡的情況下，患者在92%的測試中能夠看到放在面前桌面上的筆記本，并準(zhǔn)確地把手放到筆記本所在位置。在另一項(xiàng)測試中，研究人員在患者面前隨機(jī)放置2個(gè)或者3個(gè)不倒翁，患者對不倒翁進(jìn)行計(jì)數(shù)和定位的正確率分別達(dá)到了63%和58%。此外，研究人員通過患者的腦電圖也監(jiān)測到，將不倒翁放置在面前時(shí)，患者的視覺皮層中相應(yīng)區(qū)域的神經(jīng)元被激活。不過這些改善都只有在佩戴特制電子眼睛時(shí)才能體現(xiàn)出來，裸眼情況下患者仍然幾乎看不到物體。

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患者在進(jìn)行測試。（圖片來源：研究論文）

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更加光明的未來

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研究人員表示，截至2020年年底，一共有7名患者接受了類似的單眼玻璃體內(nèi)注射，但受到新冠肺炎疫情的影響，目前只有這1名患者可以在術(shù)后持續(xù)地接受訓(xùn)練，他們也無法對其他患者進(jìn)行功能評估。盡管如此，這項(xiàng)研究依然令人振奮——這是人們首次成功應(yīng)用光遺傳學(xué)技術(shù)改善盲人視力。

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“我認(rèn)為一個(gè)新的領(lǐng)域即將誕生?！边@項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者，巴塞爾大學(xué)的博通德·羅斯卡（Botond Roska）說道。雖然目前患者視覺恢復(fù)的程度很有限、分辨率很低，無法閱讀、無法分辨出兩個(gè)物體，也無法分辨人臉，但治療至少給他的生活帶來了些許光明。他已經(jīng)能夠在佩戴電子眼鏡的情況下數(shù)出斑馬線的條紋，看到盤子、杯子、手機(jī)等小器物和走廊上的門，而這些都是治療之前無論如何都做不到的。

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巴黎視覺研究所（Vision Institute）的何塞-阿萊恩·薩赫爾（José-Alain Sahel）與GenSight團(tuán)隊(duì)合作開展了此項(xiàng)研究，他表示隨著時(shí)間推移，患者的視力還可能進(jìn)一步改善，因?yàn)榇竽X需要花時(shí)間學(xué)習(xí)如何處理不同尋常的視覺信號：“患者的視網(wǎng)膜和大腦的神經(jīng)連接可能正在發(fā)生重塑?！彼_赫爾對這一領(lǐng)域也寄予了厚望：“未來我們能夠達(dá)到的視覺恢復(fù)效果是無法估量的?！?/p>

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事實(shí)上，在應(yīng)用光遺傳學(xué)治療失明的賽道上并不只有一個(gè)玩家。2016年，美國的一家小型公司RetroSense對1名失明的婦女使用了光遺傳學(xué)技術(shù)進(jìn)行治療，不過后來該公司并未公布治療結(jié)果。今年3月，另一家美國公司Bionic Sight表示，4名全盲或接近全盲的患者在接受光遺傳學(xué)治療后，可以感知光照和物體的運(yùn)動，但是目前尚未發(fā)表科研論文。而GenSight的PIONEER項(xiàng)目在這場競賽中脫穎而出，成為了首例公開發(fā)表的對人體直接應(yīng)用光遺傳學(xué)技術(shù)的研究。

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目前，這一療法仍有待進(jìn)一步完善。由于只導(dǎo)入了一種對特定波長的光敏感的感光基因，所以患者還不能恢復(fù)彩色視覺，不過未來或許可以將多種不同的感光基因組合來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。對電子眼鏡進(jìn)行調(diào)?；蛟S能進(jìn)一步提升恢復(fù)效果，但這一工作也由于疫情而無法正常完成。

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科學(xué)家們面臨的挑戰(zhàn)也是顯而易見的——這些療法針對的都是視網(wǎng)膜嚴(yán)重受損的群體，這也就意味著讓這些患者完全恢復(fù)正常的視覺或許很困難。不過在倫敦大學(xué)學(xué)院的米歇爾·邁克里德斯（Michel Michaelides）看來，對于幾乎失明的人而言，即便是視力上的一點(diǎn)點(diǎn)改善，對他們的影響可能也是巨大的。“這個(gè)領(lǐng)域面臨著巨大的挑戰(zhàn)——但也透露出一線光明?！边~克里德斯說道。

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原始論文：

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01351-4

參考鏈接：

https://www.technologyreview.com/2021/05/24/1025251/a-blind-man-can-perceive-objects-after-a-gene-from-algae-was-added-to-his-eye/

https://www.newscientist.com/article/2278405-partial-sight-restored-for-man-who-is-blind-thanks-to-optogenetics/

https://stm.sciencemag.org/content/8/368/368rv6

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