導(dǎo)語

　　當(dāng)前在計算科學(xué)、計算機硬件和生命科學(xué)方面無法預(yù)料的突破可能會使我們朝著目標(biāo)邁進計算機模擬生物學(xué)的速度更快。

　　Roland R。 Netz、William A。 Eaton| 作者

　　趙雨亭| 譯者


論文題目：

Estimating computational limits on theoretical descriptions of biological cells

論文地址：

https：//www.pnas.org/content/118/6/e2022753118

　　埃爾溫·薛定諤在他1944年的著作《生命是什么？》[1]中問道：“如何使用物理兼化學(xué)方法來解釋在一個活的有機體在自己的空間邊界內(nèi)發(fā)生的時空事件？”在隨后的近80年中，科研人員已經(jīng)探索了許多有關(guān)亞細胞現(xiàn)象的、更深層機理的成果。雖然如此，以第一原理對生活中的生命體進行計算機模擬仍然是一個遙不可及的目標(biāo)。

　　在最近一篇發(fā)表于美國國家科學(xué)院院刊 PNAS 的文章中[2]，Netz 與 Eaton 預(yù)測了這種模擬變?yōu)楝F(xiàn)實所需的時間。他們進一步將其估計擴展到更大的生物系統(tǒng)，并討論是否以及何時有可能模擬諸如人腦之類的多細胞實體。

　　1。 用計算機模擬生命過程

　　在一個生物學(xué)上有意義的時間間隔內(nèi)（例如一個小時、一次細胞分裂時間），模擬細胞大小的分子裝配似乎是一項艱巨的任務(wù)。的確，現(xiàn)代分子模擬領(lǐng)域的勝利之一就是觀察到了蛋白質(zhì)的可逆老化——這種老化發(fā)生在微秒級[3]。相比之下，單個細胞每小時可以合成數(shù)千或數(shù)百萬個蛋白質(zhì)，其中許多蛋白質(zhì)可能需要數(shù)秒或數(shù)分鐘才能折疊，并且只有在細胞機械（cellular machinery）的幫助下才能完成。

　　在最新的科研嘗試中[4]，研究者模擬了細胞質(zhì)中，相對較大的100 nm×100 nm×100 nm亞空間。但是，該研究中獲得的數(shù)十納秒的時間尺度卻非常短，比所需的1小時短了10個數(shù)量級！但是，如果按照摩爾定律的預(yù)測，計算能力繼續(xù)呈指數(shù)增長，那么彌合這種時間尺度上的差距似乎并非遙不可及。

　　的確，如果計算機速度每 1.5 年翻一番，則應(yīng)該有可能在50年[5]內(nèi)達到所需的時間范圍。某些為加速分子模擬而開發(fā)的方法可能會提供進一步的幫助。例如，可以嘗試提高仿真溫度以加快動力學(xué)速度。盡管這種簡單的加速動力學(xué)的方法存在問題——比如我們無法通過將葡萄酒在不破壞質(zhì)量的前提下升溫來加速老化——但該思路仍然具有啟發(fā)。

　　然而，存在一個關(guān)鍵問題：分子動力學(xué)（Molecular dynamics，MD）作為標(biāo)準(zhǔn)在原子級上對生物分子現(xiàn)象進行建模的方法并不是真正的第一手方法：要根據(jù)第一性原理方法（first-principles method）預(yù)測分子間與分子間相互作用，必須為電子和原子核求解量子薛定諤方程（Schr?dinger equation）——這需要巨大算力。

　　2。 簡化模擬降低算力

　　從頭開始使用分子動力學(xué)法求解的代價就是可觀的計算成本。相比之下，標(biāo)準(zhǔn)的分子動力學(xué)方法利用了兩種簡化方法：1）由于電子的移動速度比原子核快得多，因此它們可以使原子核感受到有效的相互作用；2）可以使用經(jīng)驗“力場（force field）”來近似這種有效的相互作用，但它只是描述有效勢能隨核坐標(biāo)的函數(shù)而變化的分析公式。經(jīng)過數(shù)十年的蓬勃發(fā)展，現(xiàn)在力場已非常精確且可靠。不幸的是，當(dāng)前使用的大多數(shù)力場仍然存在基本局限性：科研人員無法對其進行化學(xué)處理。

　　化學(xué)反應(yīng)涉及共價鍵和斷裂和形成。沒有化學(xué)反應(yīng)，就不會有生命。細胞內(nèi)的酶催化許多化學(xué)反應(yīng)，包括與代謝過程或機械運動產(chǎn)生有關(guān)的化學(xué)反應(yīng)。為了描述這種反應(yīng)，必須進行量子處理。Netz 和 Eaton 指出：幸運的是，不需要量子力學(xué)來描述整個單元。相反，研究人員僅需要量子力學(xué)處理來描述形成的原子的有限子集——如酶的活性位點及其底物。

　　細胞模擬的量子部分值得進一步研究?；瘜W(xué)反應(yīng)的速率（即每單位時間發(fā)生反應(yīng)的概率）通?？梢杂砂惸釣跛苟桑ˋrrhenius law）來描述，

　　其中ν是一個前置因子，kBT是熱能（等于玻爾茲曼常數(shù)和溫度的乘積），Ea是活化能，可以粗略地解釋為閾值能量。在反應(yīng)中，必須提供給該分子活化能Ea才能使其從穩(wěn)定的分子構(gòu)象中消失，從而過渡到反應(yīng)產(chǎn)物（圖2）。如果T是人體的溫度，則有kBT≈0：6kcal = mol。

　　這個重要數(shù)字對量子計算所需的精度設(shè)置了限制。的確，根據(jù)阿倫尼烏斯定律，若是估算活化能時出現(xiàn)1 kcal / mol的誤差，預(yù)測的反應(yīng)速率將降低5倍。盡管有一些量子方法可以使能量計算的精度遠小于kBT，但算力需求極大，導(dǎo)致該方程通常僅限于在少數(shù)幾個原子組成的系統(tǒng)中使用。然而目前，在諸如酶催化中遇到的那些更復(fù)雜的分子系統(tǒng)，科研人員依然在使用這種方法進行模擬。Netz 和 Eaton [2] 提出了密度泛函理論（density functional theory，DFT）方法[2]。DFT所需的計算工作量與系統(tǒng)規(guī)模的立方成正比。但是DFT的當(dāng)前精度通常僅為幾千卡每摩爾[6]，因此，通過基于DFT的模擬所預(yù)測的動態(tài)時間尺度將提升一個數(shù)量級。尤其需要注意的是，與其他電子結(jié)構(gòu)方法不同，DFT并沒有提供系統(tǒng)的方法，通過修改更改計算參數(shù)以提高其準(zhǔn)確性。

　　估計時間尺度上的數(shù)量級誤差本身并不是致命的：如果仿真中發(fā)生的所有過程都比實際速度快十倍，則簡單的逐步升級將恢復(fù)正確的動力學(xué)。但是，想象一下某些過程發(fā)生的速度快了十倍，而其他過程發(fā)生的速度卻慢了十倍：這將嚴重破壞不同過程的相對速率。因此，在仿真中不會保留適當(dāng)細胞功能所需的相對速率的精妙平衡，導(dǎo)致其預(yù)測能力的下降。

　　這些考慮因素表明，除非DFT的準(zhǔn)確性得到顯著提高（最近基于機器學(xué)習(xí)的DFT方法在這方面似乎很有希望[6]），否則并不實用。然而，可能需要花費大量成本的量子計算才能獲得所需的預(yù)測能力。由于計算成本與所需精度之間存在反比關(guān)系，因此可以將這種關(guān)系視為 Netz 和 Eaton 提出的“生物不確定性關(guān)系（biological uncertainty relationships）”之一。

　　我們已經(jīng)了解了很多有關(guān)亞細胞現(xiàn)象的物理機制，但是使用第一原理對活動中的活細胞進行計算機模擬仍然是一個遙不可及的目標(biāo)?；谧罱?Netz 和 Eaton 在這篇文章中給出的預(yù)測，在這樣的模擬變?yōu)楝F(xiàn)實之前，我們將需要等待多長時間。

　　盡管一個原子級的影片慢速播放至一個小時會令人興奮，但由于另一個原因，它可能沒有太大的預(yù)測能力：大多數(shù)細胞現(xiàn)象都在運行，然而現(xiàn)有手段只能通過多次重復(fù)模擬來積累足夠的統(tǒng)計信息后才能理解。在這方面，現(xiàn)代的“細胞學(xué)（celling）”方法解決長期動力學(xué)問題似乎特別有希望成為一種補救措施。這套原子論方法將系統(tǒng)的空間劃分為多個細胞（不要與生物細胞混淆），并計算每個細胞內(nèi)的短時彈道（short-time trajectories），以構(gòu)建描述細胞之間過渡的動力學(xué)方案。它實現(xiàn)了一石二鳥（It kills two birds with one stone），因為它可以自動提供系統(tǒng)的統(tǒng)計描述，并且比蠻力運算更有效。

　　隨機的、主方程式的生物細胞模擬方法可以看作是細胞的一種極限情況，而這種情況與原子解析軌跡的關(guān)系并不明顯。Netz 和 Eaton 的估計表明，即使使用現(xiàn)代計算資源，對生物細胞（而非大腦?。┑倪@種模擬也是可以達到的。

　　然而，除了隨機主方程法的近似性質(zhì)外，它還面臨著雙重挑戰(zhàn)。首先，該方法需要事先了解所有相關(guān)的化學(xué)方程式細胞內(nèi)的形成。這有一個重大的局限，因為研究者希望通過模擬發(fā)現(xiàn)此前未必能預(yù)料到的新化學(xué)過程。規(guī)避此限制的一種潛在方法是在動態(tài)地發(fā)現(xiàn)可能的動力學(xué)事件（化學(xué)轉(zhuǎn)化）的情況下，采用自適應(yīng)方法。

　　其次，該方法要求將每種可能的化學(xué)轉(zhuǎn)化的速率系數(shù)作為輸入。除非實驗可用，否則此類信息必須來自原子模擬——幸運的是，執(zhí)行操作的規(guī)模要比整個生物細胞的規(guī)模小得多。同樣，在這里，研究人員需要考慮導(dǎo)致速率估計的計算的準(zhǔn)確性。上面已經(jīng)討論了一種誤差來源，即分子能量估計的準(zhǔn)確性，但是由于參數(shù)輸入到方程中，所以困難并沒有就此結(jié)束。該模擬仍然需要計算。這樣做的一種直接方法是在反應(yīng)物狀態(tài)下啟動感興趣的分子系統(tǒng)，等到反應(yīng)完成（即達到反應(yīng)產(chǎn)物），然后重復(fù)模擬，直到估計出平均反應(yīng)時間為止[9]。

　　3。 新的低成本模擬方法

　　一種更低成本的替代方法是過渡態(tài)理論，這是每本化學(xué)教科書中都講的近似方法。不幸的是，現(xiàn)在我們知道過渡態(tài)理論對液相化學(xué)動力學(xué)的描述效果不盡人意。因此，人們將不得不訴諸更準(zhǔn)確的、相應(yīng)也更昂貴的方法。自1970年代起，化學(xué)物理學(xué)界開發(fā)了許多方法來計算“精確的”反應(yīng)速率，而無需進行長時間的動力學(xué)模擬[7]，通常的想法是在反應(yīng)物和產(chǎn)物狀態(tài)之間進行模擬，并對系統(tǒng)進行監(jiān)控。直到到達產(chǎn)品為止。這樣，可以使用相對較短的軌跡[7]來計算對過渡態(tài)理論的動態(tài)校正。

　　對單個細胞和多細胞系統(tǒng)進行模擬的另一個障礙是，這種模擬不是獨立的，必須依賴于有關(guān)細胞分子組織的結(jié)構(gòu)信息。特別是就分子機器的內(nèi)部運行而言，該信息必須來自實驗研究，目前尚不完整。

　　總結(jié)上述觀點，盡管可能在未來幾十年內(nèi)實現(xiàn)整個細胞的計算機模擬，但人們不應(yīng)該將所有的籌碼都押注于它們作為學(xué)習(xí)生命物質(zhì)的主要工具的效用。第一性原理模擬多細胞裝配體（如大腦）的前景更加黯淡。另一方面，所有這些考慮都是基于對現(xiàn)有仿真工具的推論，人們永遠都不應(yīng)低估科研人員的創(chuàng)造力。當(dāng)前在計算科學(xué)、計算機硬件和生命科學(xué)方面無法預(yù)料的突破可能會使我們朝著目標(biāo)邁進計算機模擬生物學(xué)的速度更快。

　　參考文獻
　　1。 E。 Schro?dinger， What is Life？ The Physical Aspect of the Living Cell （Cambridge University Press， 1944）。
　　2。 R。 R。 Netz， W。 A。 Eaton， Estimating computational limits on theoretical descriptions of biological cells。 Proc。 Natl。 Acad。 Sci。 U.S.A。， 10.1073/pnas.2022753118 （2021）。
　　3。 K。 Lindorff-Larsen， S。 Piana， R。 O。 Dror， D。 E。 Shaw， How fast-folding proteins fold。 Science 334， 517–520 （2011）。
　　4。 I。 Yu et al。， Biomolecular interactions modulate macromolecular structure and dynamics in atomistic model of a bacterial cytoplasm。 eLife 5， e19274 （2016）。
　　5。 G。 Henkelman， H。 Jo ? nsson， T。 Lelie?vre， N。 Mousseau， A。 F。 Voter， “Long-timescale simulations： Challenges， pitfalls， best practices， for development and applications” in Handbook of Materials Modeling， W。 Andreoni， S。 Yip， Eds。 （Springer， 2020）， pp。 1–10。
　　6。 M。 Bogojeski， L。 Vogt-Maranto， M。 E。 Tuckerman， K。 R。 Mu?ller， K。 Burke， Quantum chemical accuracy from density functional approximations via machine learning。 Nat。 Commun。 11， 5223 （2020）。
　　7。 R。 Elber， D。 E。 Makarov， H。 Orland， Molecular Kinetics in Condense Phases： Theory， Simulation， and Analysis （John Wiley， 2020）。
　　8。 R。 Elber， Perspective： Computer simulations of long time dynamics。 J。 Chem。 Phys。 144， 060901 （2016）。
　　9。 G。 Henkelman， H。 Jo ? nsson， Long time scale kinetic Monte Carlo simulations without lattice approximation and predefined event table。 J。 Chem。 Phys。 115， 9657–9666 （2001）。?


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